Zeitgleich sollen einige der gefährlichsten Schwerverbrecher Amerikas per Flugzeug in ein neues Hochsicherheitsgefängnis verlegt werden - auch Poe ist mit an Board. Doch plötzlich wird der Routineflug zum Schreckens-Szenario. Unter dem Kommando des skrupellosen Cyrus "The Virus" Grissom (John Malkovich) bringen die Häftlinge die Con Air in ihre Gewalt. Flugzeug und Besatzung sind einer Horde Killer ausgeliefert, die vor nichts zurückschrecken. Keiner von ihnen hat etwas zu verlieren - nur Cameron Poe...