Luigis erstes Abenteuer beginnt gleich kurios! Er und sein Bruder Mario haben eine Villa gewonnen. Der Haken an der Sache: Das Haus ähnelt einem Spukschloss und Mario verschwindet plötzlich spurlos. Zum Glück begegnet Luigi Prof. E. Gadd, der ihm bei der Suche hilft und ihn mit einem Spezial-Staubsauger ausrüstet. Damit soll Luigi das Anwesen von lästigen Plagegeistern befreien, um dem Spuk ein Ende zu bereiten. Zusätzlich hinterlässt der Professor ihm den Game Boy Horror, der als Item-Anzeige, Lageplan und Ego-Rundumblick genutzt werden kann. Ein weiteres wichtiges Tool ist Luigis Taschenlampe. Sie blendet die Geister und lässt sie erstarren. So kann der wagemutige Klempner die Geister einfacher fangen. Doch Vorsicht! Jedes Ungeheuer erfordert ein anderes Manöver. Neugierige Gespensterjäger kommen in Luigi´s Mansion voll auf ihre Kosten: Hinter Gardinen, Bildern, in Schubladen und Vasen kann man jederzeit nach Hinweisen suchen. Da werden sich die Spieler auf einige Überraschungen gefasst machen müssen.