Guns of the Patriots beschließt Hideo Kojimas Metal Gear Solid Saga. Der Titel spielt in einer von kriegerischen Auseinandersetzungen beherrschten Zukunft, in der gewaltige Konzerne unter Einsatz von Privatarmeen und Söldnertruppen um die Vorherrschaft kämpfen. Diese verwüstete Welt erleben die Spieler durch die Augen eines kriegsgeplagten, gealterten Solid Snake, der zahlreiche, über den Globus verstreute Orte infiltrieren muss, unter anderem im Mittleren Osten und Südamerika.