Ein Autounfall auf dem Mullholland Drive, Hollywood. Als die beiden Geschwister Ellie (Christina Ricci) und Jimmy (Jesse Eisenberg, The Village) versuchen zu helfen, werden sie von einer wolfsartigen Kreatur angefallen, entkommen aber leicht verletzt. Doch die kleinen Wunden haben große Folgen, denn Ellie und Jimmy beginnen sich langsam zu verändern. Ein Werwolf-Fluch liegt auf ihnen und der Legende nach ist die einzige Möglichkeit sich zu retten, das Biest zu töten. In einem Nachtclub in L.A. kommt es zur blutigen Begegnung?