Der Irrsinn im Sacred Heart Hospital geht in die fünfte Runde. Die zu Kultstatus gelangte Sitcom lässt mit ihrer Mischung aus Comedy und skurril-tragischen Momenten auch in dieser Staffel den Blutdruck in die Höhe schnellen. Diesmal haben J.D., Turk und Elliot die Kittel gewechselt: Sie müssen sich als gestandene Ärzte behaupten, die nun ihre eigenen Assistenten betreuen.
Auch im bewegten Privatleben der jungen Ärzte ist einiges los: J.D. zieht bei Turk und Carla ein, Carla will unbedingt ein Baby, doch Turk ist sich ganz und gar nicht sicher. Die affärengeplagte Elliot hat damit zu kämpfen, dass sie keine Stelle am Sacred Heart bekommen hat und schreckt nicht einmal vor Erpressung zurück, um an einen Job zu kommen.