Samus Aran is back! Eine unbekannte Lebensform namens "X" attackiert Samus auf dem Weg zum Planeten SR888 und lässt sie zu einer Fusion verschiedener Spezies mutieren. Unfreiwillig mit komplett veränderter Optik und außergewöhnlichen Fähigkeiten ausgestattet, muss sie nun das Geheimnis von "X" lüften. Zum Glück steht Samus ein riesiges Waffenarsenal zur Verfügung. So kann sie mit Raketen und Superbomben gefährlichen Gegnern das Fürchten lehren...