Die Familie des Manns genannt Machete fällt dem Kampf gegen Drogenboss Torrez zum Opfer. Machete sinnt zwar auf Rache, doch flüchtet er zunächst nach Texas. Dort werden ihm 150.000 Dollar geboten, wenn er den rassistischen Senator McLaughlin umbringt. Doch das Angebot ist eine Falle. McLaughlin, der den Anschlag für seine Wiederwahl nutzt, überlebt, und Machete befindet sich fortan auf der Flucht vor der Polizei, McLaughlins Schergen und der Mafia. Zum Glück erhält er Unterstützung von der Untergrundaktivistin Luz, der Immigrations-Agentin Sartana und seinem alten Freund Padre.