Die zwielichtige Welt des Terrorismus schläft nie und Gabe Logan hat in seinem Kampf gegen die bösen Gruppierungen der Welt alle Hände voll zu tun. Deshalb gründete er eine Elite-Organisation, in der Agenten im Kampf gegen den Terror ausgebildet werden. Endlich muss Gabe nicht mehr persönlich als Zielscheibe für Terroristen herhalten. Stattdessen koordiniert er die Einsätze seiner neuen Rekruten.

In typischer Manier der Spielserie steigt ihr in The Omega Strain direkt ins Geschehen ein. Ein tödlicher Virus ist an mehreren Orten in der Welt gleichzeitig ausgebrochen. Da keine der bekannten Terrorgruppen die Verantwortung für den Angriff übernimmt, tappt ihr zunächst im Dunkeln. Wer auch immer hinter dem Ausbruch des Omega-Stammes steckt, ihr müsst die Quelle finden und neutralisieren, um die Weltbevölkerung zu schützen.